最近发表的六篇论文提供了与严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)可直接感染肾脏(图1).1⇓⇓⇓⇓- - - - - -6这项简短论文的目标是评估这一证据和结论的有效性。这一事项是因为如下所述,肾上皮细胞的感染可能与尿液中SARS-COV-2病毒群体的存在有关,影响防止社区和医院环境中的传播的策略。此外,已发现AKI常常伴随2019年冠状病毒疾病(Covid-19),7肾脏的直接感染可能是一个原因。
![图1所示。](http://www.inmeli.com/content/jnephrol/31/12/2746/F1.medium.gif)
支持SARS-CoV-2可感染肾脏的证据类型。ISH,原位杂交。
SARS-CoV-2通过结合内源性病毒受体,即血管紧张素转换酶2 (ACE2)进入细胞。8因此,我们期望肾脏中的脆弱细胞是表达ACE2的脆弱细胞。Covid-19大流行于研究人员已经开始使用下一代测序技术,即RNA-SEQ,以在许多情况下概况基因表达,如果不是大多数,那么身体的细胞类型。此类数据提供了一个无偏的数据源,可以告诉我们特性表达ace2的数据源。几个肾特异性RNA-SEQ数据集提供有关肾细胞类型ACE2基因表达的详细信息。数据表明ACE2 mRNA在近端小管上皮细胞中强烈表达9⇓⇓- - - - - -11但不是在远端肾小管细胞中,10,11足细胞,9,12系膜细胞,12或肾小球内皮细胞。9,12当然,mRNA信号的缺失并不一定意味着相应蛋白质的缺失。在这方面,免疫组化显示近端小管细胞顶端质膜上有强烈的ACE2蛋白标记,13,14用一种抗体很少或没有标记肾小球13肾小球标记另一个。14总的来说,由于ACE2主要在肾近端小管中表达,因此,如果发生肾感染,预计主要在近端小管细胞中。对于这种可能性可能存在一些怀疑,因为病毒粒子进入近端小管腔(ACE2表达的地方)的路径要比进入肺或小肠原感染部位的路径复杂得多。病毒血症必须首先发生,然后穿透肾小球屏障或近端小管紧密连接。也有可能病毒可以进入近端小管细胞以外的细胞通过而不是ACE2或通过非运动介导的机制,但近端小管细胞似乎是最可能的感染部位。
当SARS-CoV-2感染细胞时,它会劫持宿主细胞的复制机制。被劫持的功能之一是endosomal /溶酶体途径,导致积累SARS-CoV-2病毒粒子的核内体(多泡体)和溶酶体(Ghosh年代,Dellibovi-Ragheb助教,Pak E,邱Q,费舍尔M, Takvorian P, et al。β冠状病毒对细胞出口使用溶酶体细胞器。bioRxiv 2020.07.25.192310, 2020),其方式与外泌体大致相同。15通过与血浆膜一起融合,通过熔化途径作为泌尿外来膜,通过融合来自细胞的病毒颗粒。15和外泌体一样,分泌物也会从细胞的顶端进入尿空间。因此,近端小管感染SARS-CoV-2可能伴有尿中病毒粒子的存在。
最近在新英格兰医学杂志,1肾脏国际,2,3.JASN,4《柳叶刀》杂志上的微生物,5和《柳叶刀》6认为肾上皮细胞直接感染,并认为病毒组织直接损伤。他们列举了四种类型的证据:(1)通过RT-PCR和/或检测到COVID-19患者肾脏中存在病毒RNA原位杂化,1,5,6(2)免疫细胞化学检测到COVID-19患者肾脏中存在病毒蛋白;1,2(3.)从受感染病人的肾脏组织中回收活病毒,6和(4)利用电镜技术鉴定COVID-19患者肾组织中冠状病毒样结构。2⇓- - - - - -4最后一种证据,即电子显微镜在肾组织中显示的病毒颗粒,一直受到质疑,因为正常发生的结构(如.,网格蛋白包被的囊泡或多囊体的内部囊泡)可能被误认为病毒粒子。16然而,其他三种类型的数据,在一些Covid-19患者中提供了更多的肾脏组织中SARS-COV-2的直接证据。困扰提出的证据et al。1主要集中在肾小球中存在SARS-CoV-2,在肾小球中免疫细胞化学,原位杂交,RT-PCR观察。使用抗尖刺蛋白抗体的有限免疫细胞化学证据也与小管感染一致,尽管小管上皮细胞类型尚未确定。如果ACE2不像上面讨论的那样在肾小球细胞中表达,那么肾小球标记的起源是什么呢?肾脏接收约20%的心输出量,在病毒血症中,一些非特异性的病毒粒子积累并不奇怪,可能与非ace2依赖的细胞摄取有关(如.,通过网格蛋白和小泡独立的内吞途径)。17苏的论文et al。2还描述了使用抗SARS-CoV-2核衣壳蛋白抗体感染小管细胞的免疫细胞化学证据,尽管未对受影响的小管段进行研究。汉利et al。5在COVID-19患者的尸检样本中检测到亚基因组病毒RNA转录本,这是SARS-CoV-2在肾脏组织中活跃复制的证据。布劳恩et al。6从尸体解剖的肾脏中分离出SARS-CoV-2,并能够用患者来源的SARS-CoV-2感染非人灵长类肾小管上皮细胞,这可能为肾脏感染提供了最有力的证据。在这6篇论文中,5篇分析了代表COVID-19重症患者的尸检肾脏,因此,在严重的多系统累及的病例中,肾脏可能会受到感染。1,2,4⇓- - - - - -6六篇论文中的一篇报道了活检标本中的电子显微镜证据3.虽然如上所述,但从一个不太严重的案件来看,这一证据受到了质疑。多项研究在COVID-19患者的肾脏活检中没有发现SARS-CoV-2的证据。18⇓- - - - - -20.
总的来说,尽管所有这四种证据都有局限性,而且都是坊间观察,但似乎有理由相信,一些严重感染COVID-19的患者可能会发展为肾脏继发性感染。然而,重要的问题是,“在普通住院COVID-19患者中肾脏SARS-CoV-2感染的频率有多高?”如上所述,ACE2表达的主要部位近端小管感染可能与尿中SARS-CoV-2有关。因此,我们可以通过已发表的自然史研究来评估尿毒症和肾脏感染的频率。在一项研究中,在2020年1月和2月因COVID-19临床诊断而住院的205名患者中,通过RT-PCR检测获得的72份尿液标本中没有一份呈病毒RNA阳性。21相比之下,在104个痰样品的72个中获得阳性结果。在74名住院治疗患者中的另一项研究报告了247个尿液样品中的两种结果(0.8%)。22这些研究支持这样一种观点,即COVID-19住院患者肾脏感染并不常见,但检测病毒RNA的方法的敏感性可能不足以排除低水平的病毒尿,特别是因为尿液中的核糖核酸酶可能会降解病毒RNA。因此,一项重点研究可能会按顺序进行,例如通过超离心法对尿液样本进行浓缩,并不仅通过RT-PCR进行分析,而且还通过检测病毒蛋白(如.,以蛋白质质谱法测定)及感染性颗粒(通过目的:探讨新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者肾脏感染的流行情况。
总之,几种类型的证据似乎支持SARS-CoV-2可以感染肾脏的观点,至少在导致患者死亡的严重病例中。目前尚不清楚重症COVID-19患者是否也常发生肾感染。建议进行基于统计的试验,以确定COVID-19患者尿液样本中的病毒,作为解决住院COVID-19患者一般人群中肾脏感染频率的一种手段。
披露的信息
M. Knepper是JASN.所有剩余的作者都无需披露。
资金
这项研究是由校内研究部资助的,国家心肺血液研究所项目ZIA-HL006253“尿外泌体与COVID-19”(致M. Knepper)。
致谢
本文的内容反映了作者的个人经验和观点,不应被视为医疗建议或建议。内容不反映美国肾脏学会(ASN)的观点或意见万博体育max3JASN.本文所表达的信息和观点完全由作者负责。
脚注
提前在网上出版。出版日期载于www.jasn.org.
- 版权所有©2020由美国肾脏学会万博体育max3
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