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摘要
背景常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是一种最常见的遗传性肾病,由不同形式的细胞死亡调控,包括凋亡和自噬。然而,最近发现的一种由铁和脂质代谢介导的细胞死亡形式,在上铁病的ADPKD中的作用仍不清楚。
方法为了确定上睑下垂在ADPKD中的病理生理作用,我们研究了是否缺乏Pkd1通过Western blot和qRT-PCR分析,发现编码多胱氨酸-1 (polycystin-1)的细胞对上皮炎发病过程中关键因子的表达有影响Pkd1突变的肾细胞和组织。我们也检查了用erastin(一种铁上下垂病诱导剂)和ferrostain1(一种铁上下垂病抑制剂)治疗是否影响囊肿的生长Pkd1突变小鼠模型。
结果我们发现肾脏细胞和组织缺乏Pkd1表现出广泛的代谢异常,包括系统Xc表达减少−氨基酸反向转运蛋白(胱氨酸进口的关键),铁出口蛋白(运铁蛋白)和GPX4(铁下垂的关键和负调节因子)。异常还包括铁进口商(TfR1, DMT1)和HO-1的表达增加,这反过来导致高铁水平,低GSH和GPX4活性,增加脂质过氧化,并倾向于ferroptosis。我们进一步发现erastin增加,而ferrostatin-1抑制了ferroptotic细胞的死亡和增殖Pkd1肾脏中缺乏细胞Pkd1突变的老鼠。脂质过氧化产物在Pkd1-亏细胞4HNE促进存活细胞的增殖Pkd1突变细胞通过激活Akt, S6, Stat3和Rb,促进囊肿生长。
结论这些发现表明上睑铁质有助于ADPKD的进展,上睑铁质的处理可能是治疗ADPKD的一种新策略。
- 版权所有©美国肾脏学会2021万博体育max3
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