摘要
背景:泛素连接酶支架蛋白Cullin 3的突变(CUL3家族性高钾性高血压(FHHt)在肾脏里,变种人CUL3(CUL3——Δ9)增加了With-No-Lysine [K]激酶4 (WNK4)的丰度,不适当地激活了不育20/ sps -1相关的脯氨酸/丙氨酸丰富激酶(SPAK),然后磷酸化并过度激活Na+cl-转运蛋白(NCC)。精确的机制CUL3——Δ9FHHt的原因尚不清楚。我们测试了CUL3和Kelch-like 3 (KLHL3)丰度减少的假说,后者是CUL3的底物,是WNK4的adaptor。由于JAB1是一种通过去除泛素样蛋白NEDD8来抑制CUL3活性的酶,因此不能与CUL3相互作用-Δ9,我们还确定了是否Jab1破坏模拟CUL3-Δ9表达的影响。
方法:我们使用诱导的肾小管特异性系统来产生几个小鼠模型表达CUL3——Δ9,小鼠两种基因都杂合CUL3和KLHL3(Cul3+ /−/ Klhl3+ /−)和短期小鼠Jab1破裂(以避免长期破裂引起的肾损伤)。
结果:肾KLHL3较高Cul3−−/老鼠,但更低Cul3−−/Δ9老鼠和在Cul3+ /−/Δ9FHHt模型,表明KLHL3是WT和突变体CUL3的靶点。Cul3+ /−/ Klhl3+ /−小鼠表现出WNK4-SPAK激活增加和磷酸化ncc丰度增加,并伴有血浆增加的fhht样表型[K+和盐敏感性血压。短期Jab1小鼠的CUL3和KLHL3丰度降低,WNK4和phospho-NCC丰度增加。
结论:Jab1-/-老鼠和Cul3+ /−/ Klhl3+ /−小鼠重现了CUL3-Δ9表达对WNK4-SPAK-NCC的影响。我们的数据表明KLHL3和CUL3的降解在CUL3-Δ9-mediated FHHt中起着重要的机制作用。
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